為什么說ad病的患者基因型大多為雜合子
為什么說ad病的患者基因型大多為雜合子
顯性純合子：雜合子：隱性純合子=1:2:1，
顯性遺傳只要有一個顯性基因就表現患病癥狀，所以雜合子多由單基因突變所致的疾病稱為單基因遺傳病。根據決定某一性狀或疾病的基因是在常染色體上還是性染色體上，是顯性還是隱性，可將人類單基因遺傳分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、x連鎖顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳和Y連鎖遺傳等五種主要遺傳方式。
一、系譜和系譜分析
由于人類性狀或疾病不能像動植物那樣通過雜交實驗研究其遺傳規律，因而必須采取合適的方法研究人類遺傳方式。系譜分析法就是其中最常用的方法。系譜(pedigree)是指某種遺傳病患者與家庭各成員相互關系的圖解。系譜中不僅包括患病個體，也包括全部健康的家庭成員。系譜中常用的符號見圖4-7。
系譜中的先證者，是指醫師在該家系中最先確定的患者。在繪制系譜時，從先證者開始著手調查家族中各成員的情況，然后根據被調查者的親緣關系和健康狀況，用上述特定的系譜符號繪成系譜圖。根據繪制的系譜進行回顧性分析，以確定所發現的某一特定性狀或疾病的可能遺傳方式，從而對家系中其他成員的發病情況做出預測。在調查過程中，調查的人數越多越好，全部調查工作除要求信息準確外，還要注意患者的年齡、病情、死亡原因和近親婚配等情況。上述過程稱為系譜分析。
二、常染色體顯性遺傳
控制一種性狀或疾病的基因是顯性基因，位于1～22號常染色體上，其遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳(AD)。已知的人類常染色體顯性遺傳性狀已達到4458種。
人類的致病基因最早是由野生基因(正常基因)突變而來的，所以其頻率很低，大多介于0.0l一0.001之間。因此，對AD病來說，患者大都是雜合的基因型(Aa)，很少看到純合基因型(AA)的患者。
由于各種復雜的原因，雜合體有可能出現不同的表現形式，因此可將常染色體顯性遺傳分為以下幾種不同的形式。
(一)完全顯性 完全顯性：是指雜合子(Aa)患者表現出與顯性由于指骨(或趾骨)短小或缺如，致使手指(或足趾)變短。假設決定短指的基因為顯性基因A，正常指為隱性基因a，則短指癥患者基因型應為AA或Aa。完全顯性則指Aa與AA的表現型不能區分，實際上絕大多數短指癥的基因型是Aa，而不是AA。這是因為按照孟德爾分離律，基因型AA中的兩個A，必然一個來自父方，一個來自母方。也就是說，只有父母都是短指癥患者時才有可能生出AA型子女，而這種婚配的機會畢竟是極少的，故絕大多數短指癥患者為Aa。如果患者(Aa)與正常人(aa)婚配，其所生子女中，大約有1/2是患者也就是說，每生一個孩子，都有1/2的可能性是短指癥的患兒。
圖4-9是常染色體顯性遺傳病的典型系譜，有如下特點：①致病基因位于常染色體上，男女發病機會均等；②系譜中可看到本病的連續傳遞現象，即連續幾代都有患者；③患者的雙親中必有一方為患者，但絕大多數為雜合體，患者的同胞中約有1/2患病：④患者子女中，約有1/2將患病，也可以說患者婚后每生育一次，都有1/2的風險生出該病的患兒；⑤雙親都無病時，子女一般不患病，只有在基因突變的情況下，才能看到雙親無病時子女患病的病例。
(二)不完全顯性不完全顯性(incomplete dominance)也稱為半顯性(semidominance)。這種遺傳方式是指雜合體(Bb)的表現型介于顯性純合體(BB)與隱性純合體(bb)的表現型之間，也就是說，在雜合體(Bb)中，基因b的作用也有一定程度的表現，這種遺傳方式叫做不完全顯性遺傳。例如人類對苯硫脲的嘗味能力就是不完全顯性遺傳的性狀。苯硫脲(PTC)是一種白色結晶狀物質，由于含有N—C=S基團而有苦澀味。有人能嘗出其苦味，稱為PTC嘗味者；有些人不能嘗出其苦味，叫PTC味盲。在我國漢族居民中，味盲約占1/10。
PTC嘗味能力決定于T的存在，現用T代表顯性基因，用t代表隱性基因。顯性純合體(TT)能嘗出濃度為l/750 000—1/3 000 000 PTC溶液的苦味。隱性純合體(tt)則只能嘗出濃度為>1/24 000 PTC溶液的苦味；有的甚至對。PTC結晶也不能嘗出其苦味。雜合體(Tt)的嘗味能力，則介于(TT)與(tt)之間，能嘗出1/50 000左右濃度的PTC溶液的苦味。己知純合體味盲者(tt)易患結節性甲狀腺腫，因此可以把PTC的嘗味能力作為一種輔助性診斷指標。
當純合體嘗味者(TT)與味盲(tt)婚配時，他們的子女都將是雜合體嘗味者(Tt)；雜合體(Tt)嘗味者與味盲(tt)婚配，則他們的子女將有l/2的可能性是雜合體嘗味者，1/2的可能是味盲；若兩個雜合體(Tt)嘗味者婚配，他們的子女將有1/4是純合體(TT)嘗味者，1/2為雜合體(Tt)嘗味者，1/4為味盲(tt)，完全遵循孟德爾的分離律進行傳遞。
軟骨發育不全癥是不完全顯性遺傳病。本病純合體(AA)患者病情嚴重，多在胎兒期或新生兒期死亡，而雜合體(Aa)患者在出生時即有體態異常，表現出身材矮小，軀干長，四肢短粗，下肢向內彎曲，頭大且前額突出等癥狀。主要是由于長骨骨骺端軟骨細胞形成及骨化障礙，影響了骨的生長所致。
一個軟骨發育不全癥患者(Aa)與正常人婚配，每生一個孩子有1/2的可能性是軟骨發育不全癥患者(Aa)，1/2的可能性是正常人(aa)。如果兩個軟骨發育不全癥患者婚配，后代中約l/4的可能性為正常人(aa)，2/4的可能性為雜合體患者(Aa)，1/4的可能性為純合體患者（AA）后者將死于胚胎或早期夭折。
(三)不規則顯性 在一些常染色體顯性遺傳病中，雜合體由于某種原因不表現出相應的癥狀，或即使發病，但病情程度有差異，使傳遞方式有些不規則，稱不規則顯性。
在不規則顯性遺傳中，帶有顯性基因的某些個體，本身雖然不表現出顯性性狀，但他們卻可以生出具有該性狀的后代。多指是不規則顯性遺傳的典型實例，圖4-11是一個多指的系譜，先證者(Ⅱ2)患多指癥，其后代三個兒女中二個是多指患者，Ⅱ2的基因型一定是雜合體，Ⅱ2的父母表型均正常，那么Ⅱ2的致病基因到底是來自父親還是來自母親?從系譜特點可知，Ⅱ2的致病基因是來自父親(Ⅰ3)，這可從Ⅱ2的二伯父(Ⅰ2)為多指患者而得到旁證。Ⅰ3帶有的顯性致病基因由于某種原因未能得到表達，所以未發病，但有1/2的可能性向下一代傳遞這個致病基因，下一代在適宜的條件下，又可表現出多指癥狀。
顯性基因在雜合狀態下是否表達相應的性狀，常用外顯率(penetrance)來衡量。外顯率是指在一個群體有致病基因的個體中，表現出相應病理表型人數的百分率。例如，在10名雜合體(Aa)中，只有8名形成了與基因(A)相應的性狀，就認為A的外顯率為80％。那些未外顯的雜合體(Aa)，稱為鈍挫型(forrne fruste)。由于鈍挫型的存在，使家系中出現隔代遺傳。鈍挫型的致病基因雖未表達，但仍可傳給后代。另外，有些雜合體(Aa)，顯性基因A的作用雖然能表現出相應的性狀，但在不同個體之間，表現出的輕重程度有所不同，可有輕度、中度、重度的差異。如多指(趾)癥，就有多指(趾)數目不一，多出指(趾)的長短不等的現象。這種雜合體(Aal)因某種原因而導致個體間表現程度的差異，一般用表現度(expressivity)來表示。
外顯率與表現度是兩個不同的概念，前者是說明基因表達與否，是群體概念；后者說明的是在基因的作用下表達的程度不同，是個體概念。
表現度不一致和不完全外顯率產生的原因還不十分清楚，不同個體所具有的不同的遺傳背景和生物體的內外環境對基因表達所產生的影響，可能是引起不規則顯性的重要原因。影響顯性基因表達的遺傳背景主要是由于細胞內存在著修飾基因(modifier gene)。有的修飾基因能增強主基因的作用，使主基因所決定的性狀表達完全；有的修飾基因能減弱主基因的作用，使主基因所決定的性狀得不到表達或表達不完全。此外，各種影響性狀發育的環境因素可能作為一種修飾因子影響主基因的表達，從而起到修飾的作用。
(四)共顯性一對等位基因，彼此間沒有顯性和隱性的區別，在雜合狀態時，兩種基因的作用都能表達，分別獨立地產生基因產物，形成相應的表型，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳(codominance)。ABO血型的遺傳可作為共顯性遺傳的實例。ABO血型決定于一組復等位基因(multiple alleles)。復等位基因是指在一個群體中，一對基因座位上的基因不是兩種，而是三種或三種以上，但是，對每一個個體來說只能具有其中的任何兩個基因。ABO血型的基因已定位于9q34，在這一基因座位上，由IA、IB和i三種基因組成復等位基因。基因IA對基因i為顯性，基因IB對基因i也是顯性，IA和IB為共顯性。基因型IAIA和IAi都決定紅細胞膜上抗原A的產生，這種個體為A型血；基因型IBIB和IBi都決定紅細胞膜上抗原B的產生，這種個體為B型血；基因型ii則只有H物質的產生而不產生抗原A和抗原B，這種個體為O型血；基因型IAIB。決定紅細胞膜上有抗原A和抗原B，故為AB型血，為共顯性。
根據孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以推測出子女中可能出現的血型和不可能出現的血型(表4-4)，這在法醫學的親權鑒定中有一定作用。
此外，人類MN血型系統也屬共顯性遺傳。
(五)延遲顯性 延遲顯性(delayed dominance)是指某些帶有顯性致病基因的雜合體，在生命的早期不表現出相應癥狀，當達到一定年齡時，致病基因的作用才表達出來。遺傳性舞蹈病就是一種延遲顯性遺傳的疾病，致病基因已定位于4號染色體上(4p16．3)。雜合體(Aa)青春期一般不發病，20歲發病的很少，大多于30～40歲發病，60歲有94％發病。患者有大腦基底神經節變性，主要損害在尾狀核、殼核和額葉。患者有進行性不自主的舞蹈樣運動，舞蹈動作快，常累及軀干和四肢肌肉，以下肢的舞蹈動作最常見，并可合并肌強直。隨著病情加重，可出現精神癥狀，如抑郁癥，并有智力衰退，最終成為癡呆。
本病的致病基因如果是從父親傳來，患者的發病年齡低，可在20歲前發病且病情嚴重；如果致病基因是從母親傳來，則患者發病晚，多在40歲以后發病且病情較輕(圖4-12)。這種由于基因來自父方或母方而產生不同表型的現象稱為遺傳印記。這可能是該基因在某一性別中受到修飾(如DNA的甲基化)的結果。
家族性結腸息肉癥(FPC)也是延遲顯性遺傳病。該病患者的結腸壁上有許多大小不等的息肉，臨床主要癥狀為便血并伴粘液。35歲左右，結腸息肉可惡變成結腸癌。
圖4-13是一個FPC的系譜。先證者113的結腸息肉已惡變為結腸癌，術后復發。她的母親I2、姐姐Ⅱ2均死于結腸癌。Ⅱ3的三個兒女暫無癥狀，這是由于他們年齡還小的原因，但他們仍有1/2的可能帶有致病基因，發生結腸息肉，應定期去醫院檢查。
由以上病例可以看出，某些(xie)顯性致病基(ji)因所(suo)(suo)決定的相應(ying)癥(zheng)狀(zhuang)，年齡可作(zuo)為一(yi)種重要(yao)的修飾因素，使顯性致病基(ji)因所(suo)(suo)控制的性狀(zhuang)出現延(yan)遲(chi)表達。...
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